一

劑量選擇

藥代動力學(pharmacokinetics)是動力學原理用于藥物的一門邊緣學科和交叉學科，它致力于研究藥物及其他外源性物質(xenobiotics)在體內動態行為的量變規律，即藥物的吸收、分布、代謝、消除和排泄(ADME)等的處置(dSp0Sito),數量（濃度）與時間的關系。它對藥物研究開發、臨床合理用藥和藥品質量控制具有重大的理論和實用價值。

動物體內藥代動力學研究應至少設置三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據動物有效劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內，藥物的體內動力學過程是屬于線性還是非線性，以利于解釋藥效學和毒理學研究中的發現。

二

試驗動物

一般采用成年和健康的動物。常用動物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等。深圳靈賦拓普生物大動物實驗中心具有豚鼠、兔、小型豬、比格犬、猴等實驗動物使用資質，建立了大動物飼養室和大動物手術室，可開展大中型動物實驗，滿足客戶多樣需求

動物選擇的一般原則如下：
1、首選動物：盡可能與藥效學和毒理學研究一致；
2、盡量在清醒狀態下試驗，動力學研究最好從同一動物多次采樣；
3、創新性的藥物應選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物（如犬、小型豬或猴等）。其他藥物，可選用一種動物，建議首選非嚙齒類動物；
4、經口給藥不宜選用兔等食草類動物。

三

給藥途徑

一般而言，所用的給藥途徑和方式應與臨床用藥一致。實驗時常用的給藥途徑有經口給藥（口服、灌胃）、皮下注射、腹腔注射和靜脈注射、腦內給藥、直腸內給藥、經皮膚給藥等給藥方法。

四

研究項目

1、血藥濃度-時間曲線
2、吸收
3、分布
4、排泄
5、與血漿蛋白的結合
6、生物轉化
7、對藥物代謝酶活性的影響

五

血藥濃度-時間曲線鑒定

1、 受試動物數
（1） 血藥濃度-時間曲線的每個采樣點不少于5個數據，最好從同一動物個體多次取樣；
（2）如由多只動物的數據共同構成一條血藥濃度-時間曲線，應相應增加動物數，以反映個體差異對試驗結果的影響；
（3） 建議受試動物采用雌雄各半，如發現動力學存在明顯的性別差異，應增加動物數以便認識受試物的藥代動力學的性別差異。對于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。

2、采樣點
（1） 給藥前需要采血作為空白樣品，觀察血漿的基質效應；
（2）為獲得一個完整的血藥濃度-時間曲線，采樣時間點的設計應兼顧藥物的吸收相、平衡相（峰濃度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要2-3個采樣點，對于吸收快的血管外給藥的藥物，應盡量避免第一個點是峰濃度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3個采樣點；消除相需要4-6個采樣點；
（3）整個采樣時間至少應持續到3-5個半衰期，或持續到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20；
（4） 為保證最佳采樣點，建議在正式試驗前，選擇2-3只動物進行預試驗，然后根據預試驗的結果，審核并修正原設計的采樣點。

3、給藥方式
（1） 口服給藥：一般在給藥前應禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響。另外在試驗中應注意根據具體情況統一給藥后禁食時間，以避免由此帶來的數據波動及食物的影響，一般可以在口服給藥3-4小時后就可以給水給糧；
（2）注射給藥：飲食飲水對血液中藥物影響不大。

4、 藥代動力學參數
根據試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數據，求得受試物的主要藥代動力學參數。靜脈注射給藥，應提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、CL（清除率）等參數值；血管外給藥，除提供上述參數外，尚應提供Cmax和Tmax（達峰時間）等參數，以反映藥物吸收的規律。另外，提供統計矩參數，如MRT（平均滯留時間）、AUC(0-t)和AUC(0-∞)等，對于描述藥物藥代動力學特征也是有意義的。

5、 多次給藥藥代動力學研究
當藥物在臨床上將連續多次應用時，需明確多次給藥的藥代動力學特征。根據研究目的，應考察藥物多次給藥后的穩態濃度（Css），藥物谷、峰濃度的波動系數（DF），以及是否存在藥物蓄積作用和/或藥酶的誘導作用。

六

吸收

1、對于經口給藥的新藥，應進行整體動物試驗，盡可能同時進行血管內給藥的試驗，提供絕對生物利用度。如有必要，可進行在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性；

2、對于其他血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應根據立題目的，盡可能提供絕對生物利用度。

七

分布

1、選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便。選擇一個劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內的主要分布組織；

2、特別注意藥物濃度高、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布（如對造血系統有影響的藥物，應考察在骨髓的分布）；

3、每個時間點，至少應有5個動物的數據；

4、參考血藥濃度-時間曲線的變化趨勢，選擇至少3個時間點分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布。若某組織的藥物濃度較高，應增加觀測點，進一步研究該組織中藥物消除的情況；

5、進行組織分布試驗，必須注意取樣的代表性和一致性；

6、同位素標記物的組織分布試驗，應提供標記藥物的放化純度、標記率（比活性）、標記位置、給藥劑量等參數；提供放射性測定所采用的詳細方法，如分析儀器、本底計數、計數效率、校正因子、樣品制備過程等；提供采用放射性示蹤生物學試驗的詳細過程，以及在生物樣品測定時對放射性衰變所進行的校正方程等。盡可能提供給藥后不同時相的整體放射自顯影圖像。

八

排泄

1、尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，將動物放入代謝籠內，選定一個有效劑量給藥后，按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品，測定藥物濃度。糞樣品晾干后稱重（不同動物糞便干濕不同），按一定比例制成勻漿，記錄總體積，取部分樣品進行藥物含量測定。計算藥物經此途徑排泄的速率及排泄量，直至收集到的樣品測定不到藥物為止；

2、每個時間點至少有5只動物的試驗數據；

3、應采取給藥前尿及糞樣，并參考預試驗的結果，設計給藥后收集樣品的時間點，包括藥物從尿或糞中開始排泄、排泄高峰及排泄基本結束的全過程；

4、膽汁排泄：有的藥物經膽汁排泄在腸中再次被吸收形成肝腸循環，可使藥物作用時間延長。一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒后給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁，進行藥物測定；

5、記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量（占總給藥量的百分比），提供物質平衡的數據。

九

與血漿蛋白的結合

1、藥物與蛋白的結合會明顯影響藥物分布與消除的動力學過程，并降低藥物在靶部位的作用強度。對蛋白結合率高于90%以上的藥物，建議開展體外藥物競爭結合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結合率的影響；

2、研究藥物與血漿蛋白結合試驗可采用多種方法，如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等；

3、根據藥物的理化性質及試驗室條件，可選擇使用一種方法進行至少3個濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結合試驗，每個濃度至少重復試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結合率是否有濃度依賴性。

十

生物轉化

對于創新性的藥物，尚需了解在體內的生物轉化情況，包括轉化類型、主要轉化途徑及其可能涉及的代謝酶。對于新的前體藥物，除對其代謝途徑和主要活性代謝物結構進行研究外，尚應對原形藥和活性代謝物進行系統的藥代動力學研究。

十一

對藥物代謝酶活性的影響

對于創新性的藥物，應觀察藥物對藥物代謝酶，特別是細胞色素P450同工酶的誘導或抑制作用。可觀察整體動物多次給藥后的肝P450酶或在藥物反復作用后的肝細胞（最好是人肝細胞）P450酶活性的變化，以了解該藥物是否存在潛在的代謝性相互作用。

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