砒霜的“妙用”
前言
武俠小說的世界中除了刀光劍影和令人眼花繚亂的武功招式之外，還有一個非常有意思的東西那就是毒藥，甚至一些小說中還有專門使用毒藥的門派。在這些毒藥之中，小編印象深刻的有兩種：砒霜與鶴頂紅，其實這兩個都是指的同一種毒藥，鶴頂紅就是砒霜比較隱晦的說法。相信很多人對于砒霜的認識，多是來自于影視或書籍當中——在古代兇殺案中，砒霜經常被用來投毒殺人或自殺，比如我們很熟知的電視劇《水滸傳》里，潘金蓮和西門慶用砒霜毒殺武大郎，之后收買仵作何九叔“遮蓋”，后來何九叔向武松描述時稱，武大郎尸體“七竅內有淤血，唇口上有齒痕，且骨殖(尸骨)酥黑系是毒藥身死的證見?！?/span>在正式介紹三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）之前，小編帶大家先簡單回顧一下它的身份。
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在元素周期表中，砷是一種分類為半金屬的元素，同時具備金屬和非金屬的屬性，自希臘語arseikon(雌黃)得名而來。由于砷本身的不穩定性，在自然界中通常以硫化物的形式存在，我們常見的明黃色的砷（As2S3，雌黃）和紅色的砷（As4S4，雄黃），emmmm，提到雄黃，小編就莫名想到……
言歸正傳，今天要說的主角，白色的砷（As2O3，三氧化二砷）是經過含砷礦石（雄黃）的煅燒后純化煙霧產生的
作為砒霜的有效成分，三氧化二砷很早便用于醫學之中用于治療包括梅毒、牛皮癬、痔瘡、風濕、癰疽瘡瘍、瘧疾、寒痰哮喘、肺結核、寄生蟲感染等疾病。2000年，FDA批準As2O3為急性早幼粒細胞白血?。?/span>APL）的一線治療用藥。除此之外，As2O3已經被大量文獻報道用于治療實體瘤，另外也有文獻報道用于HIV的研究領域。
NO.1 三氧化二砷（ATO）對肝癌細胞鐵死亡影響
小編在檢索相關文獻的時候，僅僅發現一篇國內有關文獻報道。四川大學華西公共衛生學院的趙田禾[1]等人，以肝癌HepG2細胞為研究對象，實驗將細胞分為對照組、ATO處理組、鐵死亡誘導劑Erastin處理組以及聯合鐵死亡抑制劑 Ferrostatin- 1（簡稱Fer1）處理組，其實驗發現，ATO或者Erastin處理肝癌細胞后，肝癌細胞出現不同程度死亡，而Fer1可以抑制Erastin誘導的細胞鐵死亡，但不能抑制ATO誘導的細胞死亡，這說明ATO可能不會誘導肝癌細胞發生鐵死亡。
圖1. 不同濃度ATO、Erastin或聯合Fer1處理后的細胞形態學變化
（圖1.源于趙田禾[1]等人研究成果）
圖2. 不同濃度ATO處理后HepG2細胞存活率
圖3. 不同濃度Erastin處理后HepG2細胞存活率
（圖2/3 .源于趙田禾[1]等人研究成果）
細胞鐵死亡有別于細胞凋亡、壞死，有關鐵死亡在癌癥治療中的研究仍然較少，尚有許多問題有待研究。趙田禾[1]等人的研究結果并未發現ATO會觸發肝癌HepG2細胞發生鐵死亡，因為鐵死亡的實質是細胞內脂質氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發生異常，當細胞抗氧化能力減弱，脂質活性氧堆積，使細胞內氧化還原失衡，誘導細胞死亡，這一過程在凋亡或者壞死過程中也有涉及，所以鐵死亡是否獨立于其他死亡方式以及是否屬于新的一類死亡還具有爭議 [2]，而且目前對于鐵死亡的研究尚處于起步階段，ATO觸發鐵死亡的現象是否存在于其他腫瘤或者疾病中，這還需要大量研究工作進行探討。
NO.2 三氧化二砷對HIV的影響
雖然說現在的醫療進步神速，HIV暴露后服用緊急阻斷藥可以有效防止感染HIV，艾滋病已經變得不再像從前那樣談“艾”色變，它已經逐漸變為一種可控的慢性病，但目前這種病毒仍然在全球范圍內流行。1996年施行的抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）能長效抑制HIV，提高患者免疫力，但無法治愈HIV感染，因為這種病毒在ART治療期間能夠進入休眠狀態，一直潛伏在免疫細胞中，被病毒潛伏的免疫細胞成為潛伏的病毒庫，一旦ART治療停止，病毒便會重新“復出”，給治療帶來極大困難?？上驳氖牵罱?/span>Qing Yang為第一作者，Thomas Lehner, Caijun Sun, Ling Chen為共同通訊作者取的最新研究進展或許可以為這一世界難題提供新的曙光。
Qing Yang[3]等人先以Jurkat-Lat HIV-1 全長克隆 A10.6細胞為研究對象，發現三氧化二砷聯合組蛋白去乙酰化抑制劑VPA能重新激活潛伏在細胞里的HIV病毒；隨后以HIV感染者和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4+ T淋巴細胞與三氧化二砷共孵化后，發現三氧化二砷能明顯抑制炎癥反應。
圖4 圖片來源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
圖5 圖片來源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
在接下來的實驗中，研究人員使用了慢性SIVmac239感染并接受ART 治療的獼猴，研究者們通過運用NAWEIYA（這是一種臨床上使用的能有效治療急性早幼粒細胞白血病和肝細胞癌的三氧化二砷制劑），單獨ART 治療的獼猴被發現在停止ART 治療22天后出現了SIV RNA 拷貝數的反彈，而ART聯合三氧化二砷治療的獼猴延遲了病毒量的反彈，而且有2只獼猴在停止ART 治療后，至少80天內沒有檢測到血漿病毒，這些發現表明ART聯合三氧化二砷治療后能明顯減少SIV的潛伏數量，恢復慢性SIV感染的獼猴的免疫重建功能。從機制層面探討，CD4受體和CCR5輔助受體對于HIV/SIV病毒進入靶細胞起到關鍵作用，而此次研究結果表明在三氧化二砷治療后，CD4+ T細胞的CD4受體和CCR5輔助受體的表達水平顯著下調，這可能降低CD4+ T細胞在潛伏原病毒活化過程中對病毒感染的敏感性。
上述證據表明，ART聯合三氧化二砷可能成為清除HIV的另一種突破性手段。
圖6 圖片來源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
結語
砷劑在遠東有超過2400年的使用歷史。Paracelsus曾說“The dose makes the poison”，或許正是因為三氧化二砷劇毒無比，才正好發揮了它“以毒攻毒”的藥用價值。作為我國嚴格管理的36種毒性中藥之一的砒霜，其對人體產生的毒性是由于砷與含巰基的酶特異結合后使酶失活，使細胞有絲分裂紊亂，從而引起細胞死亡。
砒霜在現代醫學中的使用是有一定局限的，這或許與砒霜的毒性猛烈、中毒劑量與有效劑量很接近造成臨床劑量難以把握等因素有關。砒霜是一種毒藥，也是一種治療疾病的良藥，我們取其精華去其糟粕，不斷挖掘它的藥用價值，除了針對多種惡性腫瘤，我們需要擴大它的研究范圍，相信在合理運用下，砒霜的妙用將給患者帶來更多的福音！
