糖尿病腎病模型：科研人員如何通過動物模型解鎖疾病之謎？
糖尿病腎病模型大探索
糖尿病會引發(fā)多種微血管并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病腎病和糖尿病周圍神經(jīng)病變等 [1,2]。糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病晚期最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是一種慢性代謝紊亂高血糖引起腎臟各種細(xì)胞類型的功能障礙，最終導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能衰竭[3,4]。DKD患者臨床主要表現(xiàn)為由高血糖引起的持續(xù)性蛋白尿及腎功能進(jìn)行性下降，病理改變包括系膜基質(zhì)增生、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、腎小球硬化及在高血糖的持續(xù)作用下導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)纖維化[5]。我國是2 型糖尿病（T2DM）迅速增長的主要國家，在我國 T2DM患者中，約有 21.8% 的人發(fā)展為 DKD，DKD已然成為目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一[6]。
糖尿病并發(fā)癥動物模型聯(lián)盟提出了理想的糖尿病腎病小鼠模型的 3 個標(biāo)準(zhǔn)：高血糖情況下進(jìn)行性腎功能不全、蛋白尿及特征性病理改變 (包括電鏡下基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張或結(jié)節(jié)性系膜硬化、小管間質(zhì)纖維化和小動脈透明質(zhì)病變 ) [7]。一個理想的疾病模型對于探索疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要作用，目前根據(jù)造模的原理不同，糖尿病腎病動物模型可初步分為自發(fā)型、誘導(dǎo)型等。下面我們就來了解一下較常用的品系動物模型建立方法和表型。
SD 大鼠模型
6 周齡的雄性 SD 大鼠是構(gòu)建糖尿病腎病模型的常用實(shí)驗(yàn)動物。先通過高糖高脂飼料飼養(yǎng) 8 周，之后腹腔注射 STZ 35mg/kg。72 小時后測量血糖，17 天后測量血糖和尿蛋白。表型分析表明，與對照組相比，模型組的血糖和尿蛋白顯著增加。這一模型為研究糖尿病腎病的發(fā)展提供了基礎(chǔ)，有助于深入了解高血糖對腎臟功能的影響及相關(guān)的病理變化。
圖一
表型分析：注射STZ3天后，與對Control組相比，Model組血糖（圖1A）顯著增加，P＜0.001。注射STZ17天后，與對Control組相比，Model組血糖（圖1A，P＜0.001）和尿蛋白（圖1B，P＜0.05）顯著增加。
SD 大鼠模型的優(yōu)點(diǎn)在于其飼養(yǎng)條件相對簡單，操作難度適中，能夠較好地模擬人類糖尿病腎病的某些特征。然而，它也存在一定的局限性，比如可能無法完全反映復(fù)雜的人體生理環(huán)境和個體差異。但在當(dāng)前的研究中，仍然是一種有價值的工具，為探索糖尿病腎病的奧秘貢獻(xiàn)了力量。
db/db 小鼠模型
db/db 小鼠在 2 型糖尿病和肥胖癥研究中應(yīng)用廣泛，也是研究糖尿病腎病腎臟早期形態(tài)學(xué)變化的良好模型。2 月齡時，db/db 小鼠體重比對照小鼠增加 50%，4 月齡時血糖水平從正常到高血糖不等。8 周齡和 16 周齡的 db/db 小鼠，隨機(jī)血糖和尿白蛋白/肌酐比（UACR）水平上升，血清肌酐和 BUN 水平呈上升趨勢，尿 KIM-1 也呈上升趨勢。
圖二
圖三
圖四
C57BL/6J 小鼠模型
6 周齡的 C57BL/6J 小鼠可用于構(gòu)建糖尿病腎病模型。通過腹腔注射 STZ 50mg/kg，連續(xù)注射 5 天，8 周后進(jìn)行血糖、尿蛋白和腎組織病理檢測。結(jié)果顯示，與對照組相比，模型組血糖和尿蛋白顯著增加。病理結(jié)果表明，模型組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常，但部分腎小球系膜輕度增生，間質(zhì)少量小動脈輕度透明質(zhì)病變。
圖五
表型分析：8周后與對Control組相比，Model組血糖（圖5A，P＜0.001）和尿蛋白（圖5B，P＜0.01）顯著增加。病理結(jié)果（圖5C）顯示Control組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常，腎小球及腎間質(zhì)未見明確異常；腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)未見明顯增生，基底膜未見明顯增厚，間質(zhì)小動脈未見明顯透明質(zhì)病變；Model組腎組織結(jié)構(gòu)大體正常，少量腎小管上皮細(xì)胞輕度水腫，部分腎小球系膜輕度增生，間質(zhì)少量小動脈輕度透明質(zhì)病變，基底膜未見明顯增厚。
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