已有大量的證據(jù)表明，大腦和免疫系統(tǒng)緊密地交織在一起。大腦有自己的常駐免疫細(xì)胞，比如小膠質(zhì)細(xì)胞，一些研究也揭示了位于大腦周圍區(qū)域的其他免疫細(xì)胞的特征。通過研究這些免疫細(xì)胞并繪制出它們與大腦相互作用的圖譜，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們在健康和患病或受損大腦中都發(fā)揮著重要作用。

布魯塞爾自由大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家 Kiavash Movahedi 說：" 免疫豁免的整個想法現(xiàn)在已經(jīng)相當(dāng)過時了。"盡管大腦在免疫學(xué)上仍然是獨一無二的——其屏障阻止免疫細(xì)胞隨意進(jìn)出——但很明顯，大腦和免疫系統(tǒng)不斷地相互作用。

腦膜中有豐富的免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、巨大細(xì)胞。腦膜中有豐富的血管，為細(xì)胞生長提供營養(yǎng)。更重要的是，腦脊液流經(jīng)腦膜，為腦膜免疫細(xì)胞與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用提供基礎(chǔ) (Rua and McGavern 2018)。

2022年11月21日，來自美國羅格斯大學(xué)的Qi Yang研究團(tuán)隊在《Nature Immunology》發(fā)表題為“Mucosal-associated invariant T cells restrict reactive oxidative damage and preserve meningeal barrier integrity and cognitive function”的文章 (Zhang, Bailey et al. 2022)，發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞存在于腦膜中，并隨著年齡的增加而積累。小鼠腦膜MAIT細(xì)胞高表達(dá)多種抗氧化分子，包括Selenop、Selenof和Fth1。在肝臟、皮膚和肺等其他非淋巴器官中，這些抗氧化分子也在MAIT細(xì)胞中高度表達(dá)。

MAIT細(xì)胞（Mucosal associated invariant T cells）是人類機(jī)體中最豐富的先天淋巴細(xì)胞，通常通過結(jié)合TCR或獨立的方式發(fā)揮作用。可促進(jìn)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，研究表明MAIT在自身免疫性疾病（多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）中發(fā)揮作用 。

以下是具體研究內(nèi)容：

MAIT細(xì)胞存在于腦膜中

MAIT細(xì)胞是人類機(jī)體中存在的最豐富的先天T細(xì)胞，在肝臟、皮膚和粘膜屏障中富集。MAIT細(xì)胞是否存在于腦相關(guān)組織中仍是未知數(shù)。作者通過消化C57BL/6小鼠的腦膜和脈絡(luò)膜組織，并用MR1四聚體對細(xì)胞進(jìn)行染色，以確定在腦組織中存在MAIT細(xì)胞。

腦膜MAIT細(xì)胞表達(dá)抗氧化劑分子

作者通過scRNA-seq來研究腦膜MAIT細(xì)胞的分子特性。發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞表現(xiàn)出獨特的轉(zhuǎn)錄特征。并且確定了238個在腦膜MAIT細(xì)胞中高表達(dá)的基因，腦膜MAIT細(xì)胞的特征性基因富集機(jī)體損傷、細(xì)胞發(fā)育和增殖以及自由基清除相關(guān)通路。這些數(shù)據(jù)共同揭示了MAIT細(xì)胞的獨特的基因表達(dá)譜。然后在腦膜T細(xì)胞高表達(dá)的238個基因中尋找分泌蛋白，有7個分子是已知的分泌蛋白，具有改變周圍微環(huán)境和影響其他細(xì)胞活動的功能潛力。有5種分泌蛋白都具有抗氧化特性，包括硒轉(zhuǎn)運體Selenop和Selenof。鐵蛋白重鏈Fth1，胸腺素4和prosaposin。因此，MAIT細(xì)胞表達(dá)了大量的抗氧化劑分子，表明它們可能擁有調(diào)節(jié)組織氧化損傷的能力。

接下來，分析了以前發(fā)表的MAIT細(xì)胞在其他組織中的scRNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗氧化基因Selenop和Fth1在其他非淋巴組織中被MAIT細(xì)胞高度表達(dá)，包括皮膚、肺和肝。因此，抗氧化分子的高表達(dá)是MAIT細(xì)胞在多種非淋巴組織中的特征。

MAIT細(xì)胞保持腦膜屏障的完整性

由于MAIT細(xì)胞表達(dá)的抗氧化分子可能被釋放到周圍的微環(huán)境中，從而影響其他細(xì)胞的功能，增加氧化損傷可能會導(dǎo)致腦膜屏障滲漏。因此，作者研究了構(gòu)建了MAIT基因敲除動物模型，研究MAIT的缺失是否會導(dǎo)致腦膜屏障完整性受到損害。在MAIT缺陷的Mr1-/- 和野生型小鼠前囟門周圍的完整顱骨表面施以SR101。然后在SR101給藥后20分鐘用振動切片機(jī)檢查SR101的分布。首先檢查了7個月大的小鼠。在7個月大的野生型小鼠中，SR101穿透了顱骨，但沒有通過腦膜屏障下面。然而，在7個月大的Mr1-/- 小鼠中，觀察到SR101在腦膜屏障下的明顯泄漏。但在5周齡的Mr1-/- 小鼠中沒有觀察到腦膜屏障的滲漏，這表明腦膜屏障的缺陷不是由于早期發(fā)育缺陷造成的。說明MAIT細(xì)胞的存在可能是促進(jìn)維持老年小鼠腦膜屏障完整性。

MAIT細(xì)胞在平衡狀態(tài)下抑制神經(jīng)炎癥

當(dāng)腦膜屏障受到損害時，有毒物質(zhì)會進(jìn)入腦實質(zhì)，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)增和激活。因此，作者在小膠質(zhì)細(xì)胞中研究了，MAIT細(xì)胞是否在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用。首先在7個月大的Mr1-/- 小鼠的大腦皮層用Iba-1進(jìn)行免疫熒光實驗，檢查小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)和激活狀態(tài)。觀察到明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞具有明顯的擴(kuò)增。

由于海馬主要影響機(jī)體的認(rèn)知和記憶功能，神經(jīng)炎癥的出現(xiàn)也會導(dǎo)致海馬功能的異常，作者接下來研究了海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞的分子特性變化，進(jìn)行scRNA-seq。進(jìn)一步分析確定了7個月大的小鼠海馬中的2個主要的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群（M-h亞群、M-a亞群）。M-h亞群表達(dá)了高水平的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞特征分子，如P2ry12、P2ry13、Selplg、Cst3和Cx3cr1。M-a亞群表達(dá)高水平的各種核糖體生物生成基因，表明基因翻譯活躍。

MAIT細(xì)胞影響機(jī)體認(rèn)知功能

為了檢測MAIT細(xì)胞是否可以調(diào)節(jié)認(rèn)知功能，作者進(jìn)行了一系列行為學(xué)測試，結(jié)果表明：在Y型迷宮實驗中，Mr1-/- 小鼠與對照組相比，表現(xiàn)出空間識別方面的缺陷。在水迷宮實驗中，Mr1-/- 小鼠與對照組相比表現(xiàn)出尋找逃生平臺實驗明顯延長，表明在學(xué)習(xí)記憶方面存在缺陷。后續(xù)作者又進(jìn)行了挽救實驗，對7個月大的Mr1-/- 小鼠進(jìn)行MAIT注射，之后進(jìn)行了行為學(xué)測試。將MAIT細(xì)胞注射到Mr1-/- 小鼠，發(fā)現(xiàn)可以減弱Y型迷宮測試中的空間識別的缺陷及水迷宮實驗中表現(xiàn)出的學(xué)習(xí)記憶能力受損

MAIT細(xì)胞存在于腦膜中，并表達(dá)高水平的抗氧化分子，且MAIT細(xì)胞的缺失會導(dǎo)致腦膜ROS的積累和屏障滲漏，從而使腦實質(zhì)發(fā)炎并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。腦膜中的MAIT細(xì)胞建立了一個重要的功能作用，并表明腦膜免疫細(xì)胞可以通過維護(hù)腦膜屏障的平衡和完整性來幫助維持正常的神經(jīng)功能。